سندرم آنجلمن بیماری ژنتیکی است که باعث تاخیر در رشد، مشکلات گفتاری و تعادل، ناتوانی ذهنی و گاهی اوقات تشنج می شود. افراد مبتلا به سندرم آنجلمن غالباً لبخند می زنند و می خندند و شخصیت های شاد و هیجان انگیزی دارند. تاخیر در رشد، که از حدود 6 تا 12 ماهگی شروع می شود، معمولاً اولین علامت سندرم آنجلمن است. تشنج ممکن است بین سنین 2 تا 3 سال شروع شود. افراد مبتلا به سندرم آنجلمن معمولا طول زندگی مشابهی با افراد عادی دارند اما این اختلال قابل درمان نیست. درمان بر روی اختلالات خواب و رشد متمرکز است. در این مقاله از بخش بیماری های دکتر سلام راجع به سندرم آنجلمن صحبت خواهیم کرد.
تاریخچه سندرم آنجلمن
سندرم آنجلمن به نام دکتر هری آنجلمن است که برای اولین بار در سال 1965 سه کودک مبتلا به این سندرم را توصیف کرد. پس از کار با کودکان، او پس از دیدن یک نقاشی در موزه ای در ورونای ایتالیا با عنوان “پسری با عروسک”، این نقاشی به او ایده نوشتن مقاله ای با عنوان “بچه های عروسکی” را داد.
دکتر آنجلمن در یادداشت های خود، کودکان را به دلیل شخصیت شاد و حرکات تند و تیز به عنوان “بچه های عروسکی شاد” توصیف کرد و این اصطلاح تا اواخر دهه هشتاد مورد استفاده گسترده قرار گرفت. در سال 1982، دو محقق (ویلیامز و فریاس) اصطلاح “عروسک شاد ” را توهین آمیز دانستند بنابراین نام این اختلال به “سندرم آنجلمن” تغییر یافت.
سندرم آنجلمن به نام یک متخصص اطفال انگلیس، هری آنجلمن نامگذاری شد که در سال 1965 این بیماری را بر اساس علائم مشخصه آن توصیف کرد. این خصوصیات را می توان به طور گسترده ای با عناوین جسمی، رشدی، رفتاری و عصبی طبقه بندی کرد.
خصوصیات جسمانی سندرم آنجلمن
بر خلاف سندرم داون که می توان آن را با ناهنجاری های خاص سر و صورت تشخیص داد، سندرم آنجلمن با مشاهده دور سر مشخص می شود که به طور نامناسبی کوچک است. این علامت معمولاً در بدو تولد مشاهده نمی شود بلکه فقط با رشد کودک مشاهده می شود که در طول این مدت، رشد سر متناسب با بقیه بدن نمی باشد. این امر منجر به بروز میکروسفالی می شود یعنی شرایطی که در آن مغز به طور غیرطبیعی کوچک است.
بیشتر بدانید: ناهنجاری های کرانیوفاسیال (صورت و جمجمه) و راه های درمان
برخلاف برخی از اشکال میکروسفالی که در بدو تولد مشهود است (مانند نوزادانی که به طور مادرزادی به ویروس Zika آلوده شده اند)، موارد ایجاد شده توسط سندرم آنجلمن فقط بین سنین یک تا دو سال شناخته می شوند.
علاوه بر اندازه سر، علائم دیگر ممکن است شامل موارد زیر باشد:
- براکی سفالی (صافی پشت سر)
- تلکانتوس (چشم های پهن)
- چین خوردگی های دو طرفه اپی کانتیک (چین های برجسته پوست روی پلک های فوقانی و تحتانی)
- استرابیسموس (چشم های متقاطع)
- ماکرواستومی (دهان پهن)
- دندان های پهن و فاصله دار
- انگشتان دست یا پا با انگشت شست پهن
- کف دست صاف و دارای چین های غیر طبیعی
- هیپوپیگمانتاسیون پوست، مو و یا چشم (عدم وجود رنگ)
سندرم آنجلمن با قد غیر طبیعی، اندازه اندام و رشد جنسی مرتبط نیست. بلوغ و باروری در هر دو جنس نر و ماده تحت تأثیر قرار نمی گیرند. قاعدگی و اسپرماتوژنز (رشد اسپرم در دوران بلوغ) همزمان با سایر کودکان اتفاق می افتد. با رشد کودکان مبتلا به سندرم آنجلمن ممکن است انحنای جانبی تدریجی ستون فقرات (اسکولیوز) آشکار شود. همچنین برخی از بزرگسالان دچار ماکروگناتیا (بزرگ شدن غیر طبیعی فک) و کراتوکونوس (قوز قرنیه) می شوند. چاقی نیز عارضه ای رایج به ویژه در بین بزرگسالان خانم می باشد.
ویژگی های رشد سندرم آنجلمن
سندرم آنجلمن با ناتوانی شدید رشدی و ذهنی مشخص می شود. همزمان با وجود علائم جسمی این اختلال، علائم رشد ممکن است تا زمانی که کودک بین شش تا 12 ماه نباشد و کارهایی از قبیل خزیدن را انجام نداده است، متوجه نشوند. با بزرگتر شدن کودک، نقص آشکارتر می شود. اگر چه که دامنه اختلالات مختلف می تواند متفاوت باشد، ولی همه کودکان و بزرگسالان مبتلا به سندرم آنجلمن دچار ناتوانی ذهنی شدید تا عمیق خواهند شد.
در حالی که مقادیر تشخیصی برای سنجش سطح هوش موضوعی بحث برانگیز است ولی ضریب هوشی بزرگسالان مبتلا به سندرم آنجلمن معمولاً برای توانایی شناختی (توانایی درک و استدلال) معمولاً زیر 70 است. به طور کلی، نمرات زیر 70 نشان دهنده ناتوانی در میزان یادگیری یا رشد است. اغلب مبتلایان به سندرم آنجلمن بیش از پنج تا 10 کلمه در واژگان خود ایجاد می کنند (اگرچه به طور متناقض، آنها به شدت در پذیرش اشکال غیر کلامی ارتباطات ناتوان باقی می مانند).
سایر نقایص رشدی و فکری عبارتند از:
- ناتوانی شدید در یادگیری به دلیل ضعف حافظه
- اختلال در مهارت های حرکتی ظریف به دلیل علائم عصبی فراوان بیماری
با وجود این محدودیت ها، سندرم آنجلمن یک بیماری پیشرونده نیست. بنابراین با ادامه درمان جسمی، شغلی و ارتباطی افراد مبتلا به این اختلال می توانند یاد بگیرند که لباس بپوشند، با چاقو و چنگال بخورند، به دستورالعملهای اساسی پاسخ دهند و کارهای خانگی را انجام دهند.
ویژگی های رفتاری سندرم آنجلمن
شاید برجسته ترین ویژگی سندرم آنجلمن، خوشحالی باشد. این یک ویژگی رفتاری منحصر به فرد است که در آن فرد بالغ یا کودک آسیب دیده و همزمان با حفظ حالت شاداب و تحریک پذیری (اغلب با دست زدن یا حرکات موجی) می خندد و لبخند می زند. کودکان مبتلا به سندرم آنجلمن غالباً بیش فعالی هستند و فاصله بسیار کوتاهی دارند. خنده و یا لبخند زدن اغلب طولانی خواهد شد، بدون تحریک و در بعضی مواقع نامناسب.
علیرغم محدودیت های جسمی و فکری، کودکان آسیب دیده تمایل به کنجکاوی بی حد و حصر دارند و ممکن است به نظر می رسد در یک حرکت ثابت باشند. کودکان مبتلا به سندرم آنجلمن غالباً بیش فعال هستند و فواصل توجهی بسیار کوتاهی دارند. خنده و یا لبخند زدن اغلب طولانی، بدون تحریک و در بعضی مواقع نامناسب خواهد شد.
علیرغم محدودیت های جسمی و فکری، کودکان آسیب دیده تمایل به کنجکاوی بی حد و حصر دارند و ممکن است به نظر برسد در یک حرکت ثابت باشند. خواب نامنظم نیز معمول است، به طور کلی خواب بیش از چهار تا پنج ساعت طول نمی کشد. کمبود مزمن خواب ممکن است باعث افزایش بیش فعالی زمینه ای شود.
سایر علائم رفتاری عبارتند از:
- چرخش زبان یا زبان بیرون زده
- گول زدن
- جویدن زیاد یا حرکات دهان
- شیفتگی غیرطبیعی با آب
با بزرگتر شدن کودک، برخی از این رفتارها شروع به تعدیل می کنند. با نزدیک شدن به بزرگسالی، بیش فعالی و الگوهای خواب اغلب کاملاً فروکش یا ناپدید می شوند.
ویژگی های نورولوژیکی سندرم آنجلمن
سندرم آنجلمن به عنوان یک اختلال ژنتیکی عصبی طبقه بندی می شود، به این معنی که علت ژنتیکی باعث اختلال در عملکرد سیستم عصبی مرکزی و محیطی می شود که می تواند منجر به ایجاد مجموعه ای از علائم شود که به طور مستقیم و غیرمستقیم بر حرکت و سایر عملکردهای فیزیولوژیکی تأثیر می گذارد. علائم اولیه سندرم آنجلمن به طور معمول شامل اختلالات تعادلی و حرکتی مرتبط با آتاکسی (عدم توانایی در هماهنگی حرکات عضلات) است.
در نتیجه حرکات اغلب تند و تیز است و با لرزش های ظریف در بازوها و پاها همراه است. کودکان غالباً دارای حرکات سختی خواهند بود و با آرنج های بلند شده و مچ دست خمیده قدم می زنند. در حدود 10 درصد موارد کودک بدون کمک قادر نخواهد بود راه برود. با گذشت زمان، افزایش تن عضلانی در بازوها و پاها همراه با کاهش تن عضلانی در باسن منجر به هایپر رفلکسی (پاسخهای رفلکس شدید یا تکراری) می شود.
یکی دیگر از علائم عصبی برجسته تشنج است. این علایم به طور اولیه در سنین دو یا سه سالگی بروز می کند. برخلاف سایر اشکال صرع، تشنج در افراد مبتلا می تواند بسیار متفاوت باشد و ممکن است شامل تشنج کلونیک، میوکلونیک و آبسنس باشد. کودکان مبتلا به تشنج مرتبط با آنجلمن، همیشه الکتروانسفالوگرام (EEG)، دستگاهی که فعالیت الکتریکی مغز را اندازه گیری می کند، غیرطبیعی خواهند داشت.
از جمله علائم غیرمستقیم شایع سندرم آنجلمن، تغذیه نامناسب در نوزادان به دلیل عدم توانایی آنها در هماهنگی عضلات مورد نیاز برای بلع یا مکیدن، است. این مشکل می تواند در بزرگسالی ادامه یابد و منجر به علائم اختلال ریفلاکس معده در دستگاه گوارش (GERD) مثل برگشت مواد غذایی و اسیدها (ریفلاکس) از معده به داخل روده شود.
زمان مراجعه به پزشک
بیشتر نوزادان مبتلا به سندرم آنجلمن هنگام تولد علائمی از خود نشان نمی دهند. اولین علامت سندرم آنجلمن معمولاً شامل تأخیر در رشد، مانند عدم خزیدن، بین 6 تا 12 ماهگی است. اگر به نظر می رسد کودک دارای تاخیر در رشد است و یا اگر دارای علائم دیگری از سندرم آنجلمن هست، به پزشک مراجعه کنید.
علل سندرم آنجلمن
بسیاری از ویژگیهای سندرم آنجلمن ناشی از فقدان عملکرد ژنی به نام UBE3A است. افراد معمولاً از هر والدین یک نسخه از ژن UBE3A را به ارث می برند. هر دو نسخه از این ژن در بسیاری از بافت های بدن روشن (فعال) است. با این وجود در مناطق خاصی از مغز، فقط نسخه ای که از مادر شخص به ارث رسیده (نسخه مادر) فعال است. این فعال سازی ژن خاص والدین در اثر پدیده ای به نام برداشت ژنومی ایجاد می شود.
اگر نسخه مادر از ژن UBE3A به دلیل تغییر کروموزومی یا جهش ژن از بین برود، فرد فاقد نسخه فعالی از آن در برخی از قسمت های مغز خواهد بود. چندین مکانیسم ژنتیکی مختلف می توانند نسخه مادری ژن UBE3A را غیرفعال و یا از بین ببرند. اغلب موارد سندرم آنجلمن (حدود 70 درصد) هنگامی رخ می دهد که بخشی از کروموزوم 15 مادر که حاوی این ژن است حذف شود. در موارد دیگر (حدود 11 درصد)، سندرم آنجلمن به دلیل جهش در کپی مادرانه ژن UBE3A ایجاد می شود.
در درصد کمی از موارد سندرم آنجلمن زمانی ایجاد می شود که فرد دو نسخه از کروموزوم 15 را از پدر خود (نسخه های پدری) به جای یک نسخه از هر والدین به ارث می برد. این پدیده به نام “بی نظمی والدینی” نامیده می شود. به ندرت سندرم آنجلمن می تواند ناشی از بازآرایی کروموزومی به نام جابجایی یا جهش یا نقص دیگری در ناحیه DNA باشد که فعال سازی ژن UBE3A را کنترل می کند. این تغییرات ژنتیکی می تواند UBE3A یا سایر ژنها را در نسخه مادری کروموزوم 15 به طور غیرطبیعی خاموش و غیرفعال کند.
علل سندرم آنجلمن در 10 تا 15 درصد افراد مبتلا ناشناخته است. تغییراتی که مربوط به سایر ژنها یا کروموزومها باشد ممکن است در این موارد مسئول این اختلال باشد. در برخی از افرادی که مبتلا به سندرم آنجلمن هستند، از بین رفتن ژنی به نام OCA2 با موهای روشن و پوست صاف مرتبط است. ژن OCA2 در کروموزوم 15 قرار دارد که اغلب در افراد مبتلا به این اختلال حذف می شود. با این حال از بین رفتن ژن OCA2 سبب ایجاد علایم دیگری از سندرم آنجلمن نمی شود. پروتئین حاصل از این ژن به تعیین رنگ (رنگدانه) پوست، مو و چشم کمک می کند.
الگوی وراثتی
اغلب موارد سندرم آنجلمن ارثی نیست، به ویژه مواردی که در اثر حذف کروموزوم 15 مادری یا بی نظمی پدری ایجاد می شود. این تغییرات ژنتیکی به عنوان وقایع تصادفی در هنگام تشکیل سلولهای تولید مثلی (تخم مرغ و اسپرم) یا در مراحل اولیه رشد جنینی اتفاق می افتد. افراد مبتلا معمولاً در خانواده خود سابقه این اختلال را ندارند. به ندرت، یک تغییر ژنتیکی مسئول سندرم آنجلمن به ارث می رسد. به عنوان مثال ممکن است جهش در ژن UBE3A یا در نزدیکی DNA وجود داشته باشد که کنترل کننده فعال سازی ژن از یک نسل به نسل دیگر باشد.
تغییرات مرتبط با سن
با افزایش سن، تعدادی از تغییرات ذکر شده است. این موارد شامل کاهش تحرک، انحنای ستون فقرات و خصوصیات ظاهری صورت مرتبط با سندرم آنجلمن است. افراد مبتلا به سندرم آنجلمن غالباً تمرکز ضعیفی دارند و به راحتی می توانند حواسشان پرت شود. به نظر می رسد تمرکز و بیش فعالی با افزایش سن افراد به تدریج بهبود می یابد. شروع بلوغ در افراد مبتلا به سندرم آنجلمن نسبت به کودکان بدون سندرم یکسان است.
عوارض سندرم آنجلمن
عوارض مرتبط با سندرم آنجلمن شامل موارد زیر است:
اختلالات تغذیه ای
سختی در هماهنگی بین مکیدن و بلعیدن ممکن است باعث مشکلات تغذیه ای در نوزادان شود. ممکن است متخصص اطفال رژیم غذایی پر کالری را برای کمک به کودک در افزایش وزن توصیه کند.
بیش فعالی
کودکان مبتلا به سندرم آنجلمن اغلب به سرعت از یک فعالیت به فعالیت دیگر می پردازند، فواصل توجهی کوتاهی دارند و دست یا اسباب بازی خود را در دهان خود نگه می دارند. بیش فعالی اغلب با افزایش سن کاهش می یابد و معمولاً نیازی به دارو نیست.
اختلالات خواب
افراد مبتلا به سندرم آنجلمن غالباً دارای الگوی خواب غیر طبیعی هستند و ممکن است نسبت به اغلب افراد نیاز به خواب کمتری داشته باشند. اختلالات خواب ممکن است با افزایش سن بهبود یابد. دارو و رفتار درمانی ممکن است به کنترل اختلالات خواب کمک کند.
انحنای ستون فقرات (اسکولیوز)
برخی از مبتلایان به سندرم آنجلمن با گذشت زمان دچار انحنای ستون مهره ای نسبت به طرفین می شوند.
چاقی
کودکان مبتلا به سندرم آنجلمن اشتهای زیادی دارند که ممکن است منجر به چاقی شود.
پیشگیری از سندرم آنجلمن
در موارد نادری سندرم آنجلمن ممکن است توسط ژنهای معیوب از والدین مبتلا به کودک منتقل شود. اگر در مورد سابقه خانوادگی سندرم آنجلمن نگران هستید و یا کودکی با این اختلال دارید، برای حاملگی های بعدی با پزشک یا مشاور ژنتیک صحبت کنید.
تشخیص بیماری سندرم آنجلمن
سندرم آنجلمن نوعی اختلال ژنتیکی شدید است که با معلولیت جسمی و روحی روانی پیشروی می کند. این بیماری با بسیاری از اختلالات شایع مانند اوتیسم، فلج مغزی و انسفالومیوپاتی میتوکندریایی همراه است و تشخیص آن دشوار است. در حدود نیمی از بیماران مبتلا به سندرم آنجلمن در ابتدا نادرست تشخیص داده می شوند.
تشخیص صحیح و زودرس به دلایل بسیاری از اهمیت بسیاری برخوردار است، مهمترین دلیل این است که برخی علائم بیماری مانند تشنج می تواند تهدید کننده زندگی باشد. پزشکان می توانند از روشهای مختلفی برای تشخیص سندرم آنجلمن استفاده کنند و این موارد در زیر خلاصه می شود.
ارزیابی بالینی
پزشک شرح مفصلی از تاریخچه پزشکی بیمار بدست می آورد و معاینه کامل جسمی را انجام می دهد. در صورت بروز تأخیر در رشد جسمی و روانی ممکن است به سندرم آنجلمن مشکوک شود. شاخص های خاص بیماری جسمی شامل وجود اختلال حرکتی و تعادلی، اندازه کوچک سر (معروف به میکروسفالی)، صافی پشت سر (معروف به براکیسفالی)، بیش فعالی و لبخند زدن مکرر و خندیدن بدون دلیل مشخص است.
الکتروانسفالوگرام (EEG)
الکتروانسفالوگرام (EEG) روشی است که الگوهای الکتریکی مغز را اندازه گیری می کند. بیماران مبتلا به سندرم آنجلمن دارای چندین الگوی مجزا هستند که با استفاده از این آزمایش قابل مشاهده است و پزشکان می توانند از آنها برای تشخیص سندرم آنجلمن از سایر بیماری ها استفاده کنند.
تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI)
تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) برای ساخت تصویری از مغز قابل استفاده است. افراد مبتلا به سندرم آنجلمن ممکن است مقدار کمتری از میزان نرمال ماده سفید در مغز داشته باشند (ماده سفید فیبرهای طولانی سلولهای عصبی است). این الیاف عصبی به طور معمول توسط یک لایه پروتئینی به نام غلاف میلین محاصره و محافظت می شوند . ساخت میلین در بیماران مبتلا به سندرم آنجلمن کاهش می یابد.
اسکن توموگرافی انتشار پوزیترون (PET)
اسکن توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) یک آزمایش تصویربرداری است که می تواند برای تصویرسازی بافت و عملکرد اعضای بدن مورد استفاده قرار گیرد. یک ردیاب رادیواکتیو توسط بیمار مصرف یا استنشاق می شود یا به بدن بیمار تزریق می شود و یک دستگاه با حرکت در بدن، ردیاب را تصویربردای می کند. در سندرم آنجلمن از اسکنهای PET برای اندازه گیری میزان عملکرد گیرنده های مولکول سیگنالینگ در مغز استفاده می شود.
اسکن توموگرافی کامپیوتری (CT)
اسکن توموگرافی کامپیوتری (CT) از تعدادی تصاویر اشعه ایکس تهیه شده که برای ساخت یک مدل مقطعی از استخوان ها و بافت ها استفاده می شود. CT اسکن اغلب در مراحل ابتدایی تشخیص سندرم آنجلمن تهیه می شود. ویژگی های متمایز بیماری معمولاً با سی تی اسکن بیماران آنجلمن مشاهده نمی شود.
آزمایش ژنتیک
سندرم آنجلمن به دلیل فقدان یا غیرفعالی ژن مادری UBE3A ایجاد می شود که برای برخی از عملکردهای عصبی مورد نیاز است. حدود 70 درصد موارد سندرم آنجلمن با حذف ناحیه ای از کروموزوم 15مادری که حاوی ژن UBE3A است، ایجاد می شود. درصد کمتری از موارد، ژن مادر UBE3A ممکن است وجود داشته باشد اما غیرفعال باشد.
نادرترین علت یک پدیده ژنتیکی است که به نام دیسومی شناخته می شود و در آن بیمار دو نسخه کروموزوم 15 را از پدر به ارث می برد، بنابراین هیچ ژن UBE3A مادری در سلول های آنها وجود ندارد. به طور معمول برای شناسایی سندرم آنجلمن به دلیل نقایص ژنتیکی مختلفی که می تواند باعث بروز این اختلال شود، لازم است:
تجزیه و تحلیل سیتوژنتیک
یک تست استاندارد کروموزوم که برای جستجوی تغییرات واضح در کروموزوم ها، از جمله حذف های بسیار بزرگ (یا تکه های DNA از دست رفته)، بازآرایی مجدد یا تکثیر استفاده می شود. به طور کلی این آزمایش به تنهایی برای تشخیص بیماری به اندازه کافی دقیق نیست اما به پزشکان اجازه می دهد سایر اختلالات عصبی که ممکن است به راحتی با سندرم آنجلمن اشتباه گرفته شوند را رد کنند. این آزمایش مشابه تست غربالگری ژنتیکی قبل از تولد است که ممکن است برای یک زن باردار انجام شود.
ارزیابی فعالیت کروموزوم 15
فعالیت کروموزوم 15 را می توان با استفاده از آزمون متیلاسیون DNA ارزیابی کرد. برای این تست قسمت های مشخصی از هر دو کروموزوم 15 مادری و پدری برچسب گذاری شده اند که به دانشمندان اجازه می دهد الگوهای مشخصی را در کروموزوم شناسایی کنندو وجود این الگوهای در نسخه های مادری یا پدری را مشخص کنند. اگر الگوی خاص مادر نشان دهد که ژن UBE3A وجود ندارد، پزشک می تواند نتیجه بگیرد که بیمار دارای سندرم آنجلمن است. یک آزمایش متیلاسیون DNA مثبت می تواند حدود 80 درصد از بیماران آنجلمن را شناسایی کند.
تشخیص ژن UBE3A حذف شده
از تکنیکی به نام فلورسانس در هیبریداسیون Situ (FISH) یا آزمایش ژنومی مقایسه ای (CGH) می توان برای شناسایی قطعات گم شده یا حذف شده یک کروموزوم استفاده کرد. این آزمایش باید همراه با آزمایش متیلاسیون DNA انجام شود تا بتواند سندرم پرادر ویلی- اختلال متفاوتی که در آن حذف در کروموزوم پدری اتفاق می افتد- را رد کند.
برطرف کردن دیسومی و نقایص ایمپرینتینگ
اگر آزمایش متیلاسیون DNA مثبت باشد اما آزمایش FISH منفی باشد، پزشک احتمالاً یک آزمایش زنجیره پلیمراز (PCR) را درخواست کند. این آزمایش نیاز به نمونه خون از بیمار و هر دو والدین دارد، بنابراین می توان وراثت کروموزوم 15 کودک را تعیین کرد. اگر شواهدی از کپی شدن کروموزوم 15مادر در DNA کودک وجود نداشته باشد، پزشک بیمار را مبتلا به سندرم آنجلمن تشخیص می دهد که علت اصلی آن تشخیص ناهنجاری های مادرزادی است.
بیشتر بدانید: بیماری های مغز و اعصاب کودکان؛ فلج مغزی و راه های درمان آن
روش PCR همچنین می تواند جهش ها یا حذف های کوچکی را در کروموزوم 15مادر کودک به نام نقص مرکز تحریک کننده شناسایی کند و این باعث سندرم آنجلمن نیز می شود. گاهی اوقات یک اشتباه در DNA کودک می تواند به تغییر مشابهی در DNA مادر منجر شود که موردی غیرمعمول از سندرم ارثی آنجلمن است.
شناسایی جهش های ژنی
سندرم آنجلمن هر چند به طور نادر می تواند توسط یک ژن فعال UBE3A با خطا در توالیDNA ایجاد شود. اگر تمام آزمایشات دیگر منفی باشد، توالی نوکلئوتیدها یا بلوک های ساختاری DNA در ژن UBE3A بررسی خواهد شد. این آزمایش در حدود 20 درصد بیماران انجام می شود.
تشخیص های افتراقی
- چندین ویژگی آن با اوتیسم مشترک است. بسیاری از آنها تشخیص ثانویه اوتیسم داده می شوند. با این حال کودکان مبتلا به سندرم آنجلمن بر خلاف همسالان معمولی اوتیسم، بسیار اجتماعی تر هستند.
- همپوشانی قابل توجهی با سندرم Rett دارد.
- بلع و اختلالات تغذیه ای ممکن است منجر به بروز موارد عدم تحمل لاکتوز یا ریفلاکس گاستروازوفاژئال شود.
تحقیقات
- مغز از نظر ساختاری در CT اسکن یا MRI طبیعی است. با این حال در صورت وجود هرگونه ناهنجاری، معمولاً آتروفی خفیف قشر مغز و یا کاهش خفیف میلین وجود دارد.
- در صورت وجود آزمایشات طبیعی شیمیایی، خون شناسی، متابولیک و تصویربرداری طبیعی از مغز، تجزیه و تحلیل کروموزوم از والدین انجام می شود.
- فلورسانس در هیبریداسیونSitu (FISH) قادر به تشخیص 80- 85٪ از کل حذف ها است.
- آزمایش متیلاسیون DNA میزان برداشت را افزایش می دهد.
چه نوع تشنجی در سندرم آنجلمن رخ می دهد؟
تشنج اغلب در کودکی مشاهده می شود که ممکن است ادامه یا متوقف شوند و بعداً در بزرگسالی ظاهر شوند. تشنج معمولاً بین 1 تا 3 سالگی شروع می شود. کودک ممکن است انواع مختلف تشنج داشته باشد، به عنوان مثال:
- معمولاً تشنجهای کلی تونیک- کلونیک، آبسنس، پیچیده نسبی، میوکلونیک، تونیک، ثانویه کلیشده و جزئی مشاهده می شود.
- تشنج آبسنس آتیپیک و میوکلونیک بسیار شایع است.
- بیماری صرع که اورژانس تشنجی می باشد، ممکن است دیده شود. صرع غیر تشنجی (که شامل دوره های مکرر یا طولانی مدت آبسنس، آبسنس آتیپیک یا تشنج نسبی است) بیشتر از صرع با تشنج کلونیک تونیک اتفاق می افتد.
- دوره های مکرر یا طولانی بیماری صرع غیر تشنجی می تواند منجر به ضعف شناختی برای کودکان مبتلا به سندرم آنجلمن شود.
- معمولاً کنترل بسیاری از کودکان مبتلا به سندرم آنجلمن و تشنج با داروهای تشنج دشوار است.
EEG در سندرم آنجلمن چه چیزی را نشان می دهد؟
EEG در فرد مبتلا به سندرم آنجلمن فعالیتی را منعکس می کند که ممکن است منجر به تشنج مکرر و همچنین سایر مشکلات رشدی یا عصبی شود. الگوهای EEG در سندرم آنجلمن ممکن است فعالیت های آهسته و یا تیز امواج را در نواحی جلوی مغزی نشان دهد. کاهش سرعت نیز ممکن است بیشتر در مناطق مرکزی و تمپورال مغز مشاهده شود. مناطق مرکزی در عملکردهای حرکتی و حسی نقش دارند. تغییراتی نیز در ناحیه خلفی یا پشت مغز مشاهده می شود.
با استفاده از اصطلاحات EEG، الگوهای EEG در سندرم آنجلمن ممکن است شامل موارد زیر باشد: الف) فعالیت ضربانی ریتمیک 2 تا 3 هرتز دلتایی عمدتا در مناطق پیشانی دیده می شود و دارای نوعی از امواج تند و تیز است. ب) امواج طولانی مدت تتا ریتمیک 4 تا 6 هرتز با در مناطق سانتروتمپورال. ج) دامنه فعال 3 تا 6 هرتز فعالیت ریتمیک در مناطق خلفی
درمان سندرم آنجلمن
داروهای ضد صرع
صرع معمولاً با سندرم آنجلمن همراه است که باعث تشنج، حرکات تند و تیز و طولانی شدن مدت عدم پاسخگویی موسوم به صرع غیر تشنجی (NCSE) می شود. داروهای متداول مورد استفاده برای مدیریت تشنج شامل Depacon (سدیم والپروات)، کلونوپین (کلونازپام)، لاموتریژین، لومینال (فنوباربیتال)، توپاماکس (توپیرامات) و Keppra (levetiracetam) است. در بسیاری از بیماران مبتلا به سندرم آنجلمن، تشنج اغلب در بزرگسالی بهبود می یابد.
فیزیوتراپی و کاردرمانی
بیماران مبتلا به سندرم آنجلمن می توانند با مشکل در راه رفتن و حرکت روبرو شوند. فیزیوتراپی می تواند مشکل را شناسایی کرده و یک برنامه ورزشی متناسب را معرفی کند که به عنوان مثال می تواند مهارت های حرکتی، قدرت، استقامت و تعادل را بهبود بخشد. یک کاردرمان یا فیزیوتراپ می تواند نیاز به بریس را تشخیص دهد و استفاده از آنها را برای شخص مناسب کند.
در برخی از بیماران، ممکن است یک بریس پشتی برای جلوگیری از خم شدن بیش از حد ستون فقرات (که به عنوان اسکولیوز شناخته می شود) در طول رشد لازم باشد. بریس های مچ پا و پا ممکن است به مشکلات راه رفتن کمک کند.
جراحی
در موارد شدید اسکولیوز یعنی جایی که ستون فقرات بطور قابل توجهی خمیده است و احتمال آسیب رساندن به اندام ها را دارد یا باعث درد قابل توجهی می شود، ممکن است به عمل جراحی نیاز باشد.
گفتار درمانی
سندرم آنجلمن اغلب با اختلال گفتاری همراه است. متخصصین گفتاردرمانی باید از مراحل اولیه تا رشد گفتار در کودک را ارزیابی کنند و به شناسایی روش های سودده برای آنها بپردازند که می تواند شامل یادگیری زبان نشانه یا معرفی وسایل ارتباطی تقویتی مانند کارت تصویر یا Dynavox باشد.
رفتار درمانی
سندرم آنجلمن می تواند باعث بروز تعدادی از اختلالات رفتاری از جمله بیش فعالی، رفتار پرخاشگرانه، اختلالات خواب، آسیب به خود و شیفتگی از آب شود. رفتار درمانی ممکن است بتواند در رفع این مشکلات کمک کند. از داروهایی مانند Risperdal (risperidone) ممکن است برای مدیریت رفتارهای بیش فعالانه و ضد اجتماعی استفاده شود اما نباید از آن به عنوان راه حلی طولانی مدت استفاده کرد.
رژیم غذایی
ریفلاکس اسید (یا ریفلاکس معده) می تواند در سندرم آنجلمن شایع باشد. این امر را می توان با حفظ وضعیت قائم در طول و بعد مصرف غذا یا با داروهایی مانند گاویسون و رانیتیدین درمان کرد. در موارد نادر و شدید ممکن است نوعی جراحی به نام فوندوپلاسیون مورد نیاز باشد.
درمان های تجربی برای سندرم آنجلمن
سندرم آنجلمن (ع) نوعی اختلال ژنتیکی است که می تواند رشد را به تأخیر بیندازد و باعث ایجاد اختلالات عصبی و تشنج شود. در حال حاضر هیچ درمانی برای سندرم آنجلمن وجود ندارد. داروی موجود فقط می تواند تشنج را کنترل کند و برای مدیریت سایر علائم درمان باید با همراه درمان های جسمی، ارتباطی و رفتاری باشد. تحقیقات در مورد ژن های خاص ایجادکننده سندرم آنجلمن ادامه دارد که می تواند منجر به ایجاد روش های درمانی جدید شود که برای هدف قرار دادن این ژنها طراحی شده اند. نمونه هایی از تحقیقات در حال انجام در زیر شرح داده شده است.
ژن درمانی
ژن درمانی شامل تهیه یک نسخه عملکردی از ژن های حذف شده یا جهش یافته سلول های یک بیمار است، بنابراین درمان اصلی بیماری است. در سندرم آنجلمن، این ژن UBE3A است. هر فرد دو نسخه از هر ژن دارد، یکی از مادر به ارث می برد و دیگری از پدر. به طور معمول تنها کپی مادری ژن UBE3A فعال است، در حالی که نسخه پدری “خاموش” است. بنابراین در صورت حذف یا جهش در ژن UBE3A به ارث رسیده از مادر، کودک دچار سندرم آنجلمن می شود.
در حال حاضر Agilis Biotherapeutics در حال ایجاد درمانی به نام AGIL-AS است که هدف آن ارائه یک نسخه کاربردی از ژن UBE3A به مغز و نخاع جهت درمان سندرم آنجلمن است. این کار با استفاده از یک ویروس اصلاح شده به نام آدنو ویروس همراه یا AAV به عنوان یک وکتور انجام می شود. وکتور حاملی است که برای حمل ژن درون سلول ها استفاده می شود.
مطالعات انجام شده در مدلهای سندرم آنجلمن نشان داده است که انتقال مستقیم ژن UBE3A به سلولهای عصبی با استفاده از بردار AAV می تواند مشکلات شناختی مانند یادگیری را بهبود بخشد. این نتایج در مجله علمی PLoS One منتشر شده است.
مهارکننده های توپوایزومراز
مکانیسم دیگری که برای بازگرداندن بیان ژن UBE3A مورد بررسی قرار می گیرد، فعال کردن نسخه پدری ژن است. یک گروه تحقیقاتی در دانشگاه کارولینای شمالی، داروهای مورد تأیید FDA را برای شرایطی دیگری که می توانند ژن UBE3A را فعال کنند، آزمایش کردند. با این رویکرد آنها دارویی را که در درمان سرطان به نام مهار کننده توپوایزومراز 1 یا توپوتکان شناخته می شود، شناسایی کردند که با موفقیت ژن UBE3A خفته را در مدل موشی مبتلا به سندرم آنجلمن فعال کرد.
این نتایج در مجله معتبر علمی Nature منتشر شد. هنوز آزمایشات بالینی برای تعیین ایمنی و اثربخشی توپوتکان در بیماران مبتلا به سندرم آنجلمن انجام نشده است.
مینوسیکلین
دانشمندان نشان داده اند که مینوسیکلین آنتی بیوتیکی موثر بر سیستم عصبی است و در بیماران با اختلالات عصبی مختلف از جمله بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون و سندرم X شکننده مفید است.
پیش آگهی های سندرم آنجلمن
بیشتر افراد مبتلا به سندرم آنجلمن دچار تاخیر شدید در رشد، محدودیت گفتار و مشکلات حرکتی خواهند شد. با این حال افراد مبتلا به سندرم آنجلمن می توانند زندگی عادی داشته و به طور کلی با افزایش سن، رگرسیون رشد را نشان نمی دهند. تشخیص زودهنگام و مداخلات و روشهای درمانی مناسب به بهبود کیفیت زندگی کمک می کند.
چه تحقیقاتی در باره سندرم آنجلمن در حال انجام می باشد؟
NINDS در مورد اختلالات عصبی مانند سندرم آنجلمن تحقیقاتی را انجام می دهد تا روشهایی برای تشخیص، معالجه، پیشگیری و در نهایت درمان آنها ایجاد کند.
بعد از داشتن فرزند مبتلا به سندرم آنجلمن، این شانس وجود دارد که فرزندان بعدی نیز آن را به ارث ببرند؟
اگرچه بیشتر موارد سندرم آنجلمن، به ویژه موارد ناشی از حذف کروموزوم 15 مادر، ارثی نیست ولی خطر ابتلا فرزند دیگری به سندرم آنجلمن بستگی به علت خاص آن دارد. برای آگاهی از خطر بارداری های آینده ویژه وضعیت فرد، باید با یک متخصص ژنتیک صحبت کرد.
آیا راهی برای جلوگیری از تولد فرزند مبتلا به سندرم آنجلمن در بارداری های بعدی وجود دارد؟
تعدادی آزمایش ژنتیکی وجود دارد که می توان از آنها برای اطلاع از نتایج احتمالی یک بارداری فعلی یا آینده استفاده کرد. نمونه هایی از این دو آزمایش عبارتند از: تشخیص قبل از تولد و تشخیص ژنتیکی بررسی نقائص ژنتیکی جنین پیش از لانه گزینی ( PGD) است. برای تشخیص وضعیت در جنین در حال رشد می توان از تشخیص قبل از تولد استفاده کرد. اگر علت ژنتیکی یک اختلال در یک خانواده شناخته شده باشد، می توان آزمایش را برای تجزیه و تحلیل مواد ژنتیکی جنین تکمیل کرد.
نمونه برداری به طور معمول حدود هفته 10-13 بارداری از ویلوس کوریونی یا حدود هفته 15 از طریق آمنیوسنتز انجام می شود. تشخیص قبل از تولد ممکن است به والدین کمک کند تا از نظر عاطفی برای تولد آماده شوند و برنامه ریزی لازم برای زایمان را همراه مراقبین بهداشتی خود انجام دهند. والدین همچنین می توانند از این اطلاعات برای تصمیم گیری در مورد ادامه یا پایان بارداری استفاده کنند.
PGD جایگزینی برای آزمایش قبلی است. به دنبال لقاح آزمایشگاهی برای تشخیص بیماری یا بیماری ژنتیکی در جنین از این آزمایش استفاده می شود. فقط جنین هایی که این بیماری باعث ایجاد جهش در آنها نمی شوند در رحم مادر کاشته می شوند. PGD انجام آزمایش تا قبل از شروع بارداری را فراهم می کند. در بسیاری موارد، قبل از انجام PGD یا تشخیص قبل از تولد بیماری ایجاد کننده جهش باید در والدین مبتلا شناسایی شود.